大球盖菇抗性强，病害发生较少，但在出菇前会偶尔见到鬼伞、林地碗等竞争性杂菌发生（其中以鬼伞较多见），虫害常有螨类、跳虫、菇蚊、蚂蚁、蛞蝓等发生。具体防治措施为：（1）在播种前7～10d，葡萄大棚内喷施辛硫磷1500倍液，以预防害虫；（2）栽培基质要使用新鲜干燥的稻壳，并需在烈日下暴晒2～3 d，利用阳光杀灭其中的杂菌孢子；（3）严格掌握培养料的含水量，以利于菌丝的健壮生长，防止霉变；（3）在菌种播种前，种植垄需每667 m 2撒施石灰50kg，翻耕后再覆盖栽培基质；（4）出菇期应注意控制棚内温度和湿度，加大通风量，避免高温高湿。